Исследование бокового амиотрофического склероза - Википедия - Amyotrophic lateral sclerosis research

Исследование на боковой амиотрофический склероз сосредоточился на животные модели о болезни, ее механизмах, способах диагностики и отслеживания, а также методах лечения.

Модели заболеваний

Многие модели использовались исследователями в лабораториях для изучения путей, механизмов и симптомов заболевания у простых организмов.[1]

В пробирке

В этой стратегии болезнь вводится в культуры клеток в чашках Петри.[1] В этом случае моторные клетки можно выращивать, а экспрессию генов контролировать. Метод CRISPR / Cas9 может использоваться для нокаута / включения генов, связанных с БАС, и он очень полезен для увеличения экспрессии генов для имитации человеческой модели БАС для более быстрого начала заболевания.[1] Этот тип модели может быть полезен в высокопроизводительный скрининг для кандидатов в препараты для БАС.[1]

Семейный БАС наиболее изучен; однако недавно был внедрен новый метод - использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК).[1] В этом исследовании исследователь может выделить фибробласты кожи пациента с семейным или спорадическим БАС и перепрограммировать их в двигательный нейрон для изучения БАС.[1] Основное преимущество iPSC заключается в том, что он позволяет исследователям изучать и понимать sALS, а также показывает значительный вклад в клеточную терапию и скрининг лекарств.[1] В недавнем примере использовался ИПСК пациента с SOD1 Доминантная мутация, и они изучили двигательные нейроны, полученные от пациента, и обнаружили, что функциональные гены и гены митохондрий, регулирующие стресс ER, были снижены в SOD1 пациенты, аналогичные эффекту C9orf72 мутации у пациентов.[2] Кроме того, некоторые исследования показали, что ИПСК лучше других типов стволовых клеток из-за его способности дифференцироваться в зрелую нейронную клетку, а также во многие другие клетки. Эти клетки, полученные из ИПСК, можно использовать в терапии трансплантационных клеток, при которой они могут вводить дифференцированные клетки пациенту с БАС, чтобы уменьшить симптомы, не причиняя вреда пациенту.[2]

В естественных условиях

Многие животные использовались на протяжении многих лет для изучения БАС и поиска потенциального лечения. Модели на животных могут быть C. elegans в котором всего 959 клеток с простой структурой и известным генным кодом.[3] Кроме того, некоторые исследователи представили трансгенный штамм C. elegans, который имеет мутацию в гене, связанном, например, с БАС, и скрестил их с трансгенным репортерным штаммом nlp-29 GFP, что привело к появлению флуоресцентных маркеров в клетках, которые экспрессируют эти мутированные гены, которые можно использовать для мониторинга развития заболевания и эффекты.[4] Похожая, но более сложная нервная система от C. elegans это Дрозофила. Модели БАС плодовых мушек можно использовать для изучения движений и изменений глаз, которые могут быть связаны с человеческими симптомами. Таким образом, лекарства могут быть испытаны на этих трансгенных плодовых мушках для обнаружения новых молекул-мишеней.[3] С другой стороны, модели рыбок данио широко используются из-за их сходства в развитии и анатомических характеристиках человеческого тела позвоночных.[3] В исследовании была представлена ​​трансгенная рыба-данио SOD1 / GFP для изучения этого конкретного гена, влияющего на развитие и возникновение БАС у рыб, и как это можно использовать в тестировании потенциальных терапевтических молекул.[5] Все предыдущие модели считаются простыми и экономят время и деньги из-за их короткого срока службы и небольшой и простой конструкции корпуса.[3]

Наиболее изученной моделью БАС является модель грызунов и мышей, которая обеспечивает наиболее сложное представление нервной системы, которая считается наиболее близкой к имитации нервной системы человека.[3] В этой модели фенотип и характеристики генотипа можно изучать и контролировать. Многие исследователи использовали модели трансгенных мышей для изучения БАС, и одним из примеров является экспрессия C9orf72 мутация, которая может быть введена в мыши с помощью ВАС C9orf72 ген с множественными повторами GGGGCC.[6] В этом исследовании они выбрали бактериальную искусственную хромосому, имеющую человеческую длину C9orf72 ген, и они ввели несколько повторов для более быстрого развития БАС.[6] Кроме того, они выбрали наиболее стабильный клон с использованием различных условий и пришли к выводу, что повторы 40 и 500 в условиях низкой температуры были наиболее эффективными в сохранении мутаций экспансии.[6] Использование разных BAC C9orf72 На модели трансгенных мышей они смогли изучить симптомы БАС, такие как нарушения походки, тревожное поведение, снижение силы захвата и даже уровень смертности.[6] Кроме того, денервация двигательных нейронов и дисфункция нейронов могут быть визуализированы с помощью флуоресцентных маркеров для изучения прогрессирования нейродегенеративного расстройства при БАС.[6] Другое исследование также использовало SOD1 у трансгенных мышей с мутацией, у которых наблюдались аналогичные признаки БАС, которые включали дисфункцию аксонов и митохондрий, денервацию мотонейронов и уменьшение общего количества нейронов в конечностях мыши.[7] Модель трансгенной мыши TDP-43 также использовалась для исследований БАС, и она показывает результаты, аналогичные результатам SOD1 экспрессия, которая включает фенотип денервации аксонов.[7] Для этой модели, которая зависит от промоторов, они создали много других моделей трансгенных мышей, которые используют разные промоторы для сравнения их фенотипа и прогрессирования БАС TDP-43.[7] С другой стороны, модели на крысах не очень широко используются, но их большой размер может быть полезен при интратекальной инъекции, или при фармакологических испытаниях требуется установка мини-помпы. Фактически, исследования показали, что использование SOD1 Модели трансгенных крыс показали аналогичное развитие генетических и фенотипических признаков болезни БАС.[7]

Возможные способы лечения

Прошедшие клинические испытания

С 1960-х по 2014 год около 50 препаратов от БАС были протестированы в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ); из них рилузол был единственным, который показал небольшое улучшение выживаемости. К лекарствам, эффективность которых на людях не доказана, относятся противовирусные препараты (коэффициент передачи, тилорон, индинавир,[8] и амантадин );[9] антиэксайтотоксические препараты (аминокислоты с разветвленной цепью, треонин, ламотриджин, габапентин, нимодипин, декстрометорфан, топирамат, мемантин, талампанель, и цефтриаксон ), факторы роста (ингибиторы ацетилхолинэстеразы, октакозанол, ганглиозиды, тиреотропин-рилизинг-гормон, гормон роста, и эритропоэтин ); нейротрофические факторы (ресничный нейротрофический фактор, инсулиноподобный фактор роста 1, нейротрофический фактор головного мозга, нейротрофический фактор, происходящий из линии глиальных клеток, ксалипроден, и колониестимулирующий фактор гранулоцитов ), противовоспалительные препараты (плазмаферез, циклоспорин,[8] циклофосфамид,[9] тотальное лимфоидное облучение, глатирамера ацетат, целекоксиб, миноциклин, и NP001); антиоксиданты (ацетилцистеин, глутатион, селегилин, витамин Е, и коэнзим Q ); антиапоптотические препараты (пентоксифиллин, омигапил, и миноциклин); и препараты для улучшения функции митохондрий (креатин, ацетил-L-карнитин, декспрамипексол, и олезоксим ). Другие препараты с различными механизмами были протестированы в клинических испытаниях и не показали их эффективности, в том числе: фенилбутират, вальпроевая кислота, карбонат лития, пиоглитазон, Оно-2506 (арундовая кислота) и аримокломол.[8]

Повторяющийся транскраниальная магнитная стимуляция изучался в боковой амиотрофический склероз в небольших и плохо спланированных клинических исследованиях; по состоянию на 2013 г. не было достаточных доказательств того, безопасна или эффективна пТМС при БАС.[10]

Один обзор 2016 г. терапия стволовыми клетками Испытания обнаружили предварительные доказательства того, что имплантация спинномозговых стволовых клеток была относительно безопасной и, возможно, эффективной.[11] А 2019 Кокрановский обзор методов клеточной терапии обнаружили, что данных об их эффективности недостаточно.[12] Терапия стволовыми клетками может предоставить дополнительные белки и ферменты, которые, как было показано, помогают продлить выживаемость и контролировать симптомы, связанные с БАС.[13][14] Эти белки включают нейротрофические факторы и инсулиноподобный фактор роста 1. Оба эти белка все еще проходят клинические испытания и требуют дальнейшего изучения для оценки их эффективности и связанных с ними побочных эффектов.[13][14]

Маситиниб был утвержден как сиротские лекарства в Европе и США, исследования продолжаются по состоянию на 2016 год.[15] Лекарства, протестированные, но без доказательств эффективности, включают: ламотриджин, декстрометорфан, габапентин, BCAA, Витамин Е, ацетилцистеин, селегилин, амантадин, циклофосфамид, различные нейротрофические факторы, которые показали себя многообещающими в моделях БАС как in vitro, так и in vivo, но еще не были эффективны в моделях БАС у людей.[9][13][14] и креатин.[16] Бета-адренергический агонист лекарства были предложены для лечения их воздействия на рост мышц и нейропротекцию, но исследований на людях недостаточно, чтобы определить их эффективность.[17]

Также изучаются методы более качественной доставки лекарств и медикаментов, в том числе изменение и разработка лекарств с определенными характеристиками, такими как размер и заряд, чтобы обеспечить их прохождение через гематоэнцефалический барьер.[14][18] Кроме того, конкретные антисмысловые олигонуклеотиды , которые могут замедлить прогрессирование БАС и снизить токсичность.[18] Антисмысловые олигонуклеотиды нацелены на специфические последовательности, связанные с геном C9ORF72, который был идентифицирован как причина БАС.[18] Другой исследуемый метод доставки - это аденоассоциированные вирусы, которые обладают способностью доставлять лекарства и другие белки и генетические компоненты в центральную нервную систему и помогают защитить нейроны от повреждений, вызванных БАС.[14][18]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Дамм, Филип Ван; Робберехт, Вим; Босх, Людо Ван Ден (2017-05-01). «Моделирование бокового амиотрофического склероза: прогресс и возможности». Модели и механизмы заболеваний. 10 (5): 537–549. Дои:10.1242 / дмм.029058. ISSN  1754-8403. ЧВК  5451175. PMID  28468939.
  2. ^ а б Ким, Чангсун; Ли, Хи Чоль; Сун, Чон Чжун (01.09.2014). «Боковой амиотрофический склероз - клеточная терапия и новые терапевтические разработки». Экспериментальная нейробиология. 23 (3): 207–14. Дои:10.5607 / en.2014.23.3.207. ISSN  1226-2560. ЧВК  4174611. PMID  25258567.
  3. ^ а б c d е «Области научных интересов - модели заболеваний». ALSA.org. Получено 2017-11-01.
  4. ^ Вериеп, Жюли; Фосуо, Лукресс; Паркер, Дж. Алекс (10.06.2015). «Нейродегенерация в моделях БАС C. elegans требует активации иммунного пути TIR-1 / Sarm1 в нейронах». Nature Communications. 6: ncomms8319. Дои:10.1038 / ncomms8319. PMID  26059317.
  5. ^ Саковски, Стейси А .; Ланн, Дж. Саймон; Busta, Angela S .; О, Сан Су; Замора-Берриди, Греттель; Палмер, Мэдлин; Розенберг, Эндрю А .; Филип, Стивен Дж .; Доулинг, Джеймс Дж. (31 августа 2012 г.). «Нервно-мышечные эффекты экспрессии G93A-SOD1 у рыбок данио». Молекулярная нейродегенерация. 7: 44. Дои:10.1186/1750-1326-7-44. ISSN  1750-1326. ЧВК  3506515. PMID  22938571.
  6. ^ а б c d е Лю, Юаньцзин; Паттаматта, Амрута; Зу, Дао; Рид, Тэмми; Барди, Ольгерт; Борчелт, Дэвид Р .; Ячнис, Энтони Т .; Ранум, Лаура П.В. (2016). «Модель мыши C9orf72 BAC с двигательными нарушениями и нейродегенеративными особенностями БАС / ЛТД». Нейрон. 90 (3): 521–534. Дои:10.1016 / j.neuron.2016.04.005. PMID  27112499.
  7. ^ а б c d Макголдрик, Филип; Джойс, Петр I; Фишер, Элизабет М.; Гринсмит, Линда (2013). «Грызуны модели бокового амиотрофического склероза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1832 (9): 1421–1436. Дои:10.1016 / j.bbadis.2013.03.012. PMID  23524377.
  8. ^ а б c Мицумото Х., Брукс Б.Р., Силани В. (ноябрь 2014 г.). «Клинические испытания бокового амиотрофического склероза: почему так много отрицательных испытаний и как их можно улучшить?». Ланцет. Неврология. 13 (11): 1127–38. Дои:10.1016 / S1474-4422 (14) 70129-2. PMID  25316019.
  9. ^ а б c Rowland LP, Шнейдер Н.А. (май 2001 г.). "Боковой амиотрофический склероз". Медицинский журнал Новой Англии. 344 (22): 1688–700. Дои:10.1056 / NEJM200105313442207. PMID  11386269.
  10. ^ Фанг, Дж; Чжоу, М; Ян, М; Zhu, C; He, L (31 мая 2013 г.). «Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция для лечения бокового амиотрофического склероза или болезни двигательных нейронов». Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD008554. Дои:10.1002 / 14651858.CD008554.pub3. ЧВК  7173713. PMID  23728676.
  11. ^ Чен, Кевин С .; Саковски, Стейси А .; Фельдман, Ева Л. (март 2016 г.). «Интраспинальная трансплантация стволовых клеток при боковом амиотрофическом склерозе». Анналы неврологии. 79 (3): 342–353. Дои:10.1002 / ana.24584. ЧВК  4789073. PMID  26696091.
  12. ^ Абдул Вахид, С. Фадила; Закон, Чжэ Канг; Исмаил, Нор Азима; Лай, Най Мин (19 декабря 2019 г.). «Клеточная терапия бокового амиотрофического склероза / болезни двигательных нейронов». Кокрановская база данных систематических обзоров. 12: CD011742. Дои:10.1002 / 14651858.CD011742.pub3. ISSN  1469-493X. ЧВК  6920743. PMID  31853962.
  13. ^ а б c Оррелл, Ричард (2010). «Болезнь двигательных нейронов: систематические обзоры лечения БАС и СМА». Британский медицинский бюллетень. 93: 145–159. Дои:10.1093 / bmb / ldp049. PMID  20015852.
  14. ^ а б c d е Экистерн, Ева (2004). «Нейротрофические факторы и боковой амиотрофический склероз». Нейродегенеративный дис. 1 (2–3): 88–100. Дои:10.1159/000080049. PMID  16908980.
  15. ^ «Публичное изложение мнения о назначении маситиниба мезилата сиротам для лечения бокового амиотрофического склероза» (PDF). EMA. Европейское агентство по лекарственным средствам, Комитет по орфанным лекарственным препаратам. 22 сентября 2016. В архиве (PDF) из оригинала от 6 ноября 2016 г.. Получено 6 ноября 2016.
  16. ^ Пастула, Даниэль М .; Мур, Дэн Х .; Бедлак, Ричард С. (12 декабря 2012 г.). «Креатин при боковом амиотрофическом склерозе / заболевании двигательных нейронов». Кокрановская база данных систематических обзоров. 12: CD005225. Дои:10.1002 / 14651858.CD005225.pub3. ISSN  1469-493X. PMID  23235621.
  17. ^ Bartus, Raymond T .; Бетурне, Александр; Базиль, Энтони; Peterson, Bethany L .; Гласс, Джонатан; Булис, Николас М. (1 января 2016 г.). «Агонисты β2-адренорецепторов как новые, безопасные и потенциально эффективные методы лечения бокового амиотрофического склероза (БАС)». Нейробиология болезней. 85: 11–24. Дои:10.1016 / j.nbd.2015.10.006. ISSN  1095-953X. PMID  26459114.
  18. ^ а б c d Браун, Роберт; Аль-Чалаби, Аммар (2017). "Боковой амиотрофический склероз". N Engl J Med. 377 (2): 162–172. Дои:10.1056 / NEJMra1603471. PMID  28700839.

внешняя ссылка