Nav1.9 - Nav1.9
Натриевый канал, потенциалзависимый, тип XI, альфа-субъединица также известен как SCN11A или же Nav1.9 это закрытый по напряжению ионный канал натрия белок, который кодируется SCN11A ген на хромосома 3 в людях.[5][6] Нравиться Nav1.7 и Nav1.8, Nav1.9 играет роль в восприятии боли. Этот канал во многом выражается в малом диаметре. ноцицепторы из ганглий дорсального корня и тройничный узел нейроны,[5][7] но также встречается во внутреннем кишечник нейроны.[8]
Функция
Напряжение-управляемые натриевые каналы представляют собой мембранные белковые комплексы, которые играют фундаментальную роль в фазе роста потенциал действия в большинстве возбудимых клеток. Альфа-субъединицы, такие как SCN11A, обеспечивают зависящее от напряжения стробирование и проводимость, в то время как вспомогательные бета-субъединицы регулируют кинетические свойства канала и способствуют локализации комплекса на мембране. Аберрантные паттерны экспрессии или мутации альфа-субъединиц лежат в основе ряда нарушений. Каждая альфа-субъединица состоит из 4 доменов, соединенных 3 внутриклеточными петлями; каждый домен состоит из 6 трансмембранных сегментов и внутри- и внеклеточных линкеров.[9] Четвертый трансмембранный сегмент каждого домена является чувствительной к напряжению областью канала. Следующий деполяризация клетки, потенциал-управляемые натриевые каналы становятся инактивированными из-за изменения конформации, при котором 4-й сегмент в каждом домене перемещается в область поры в ответ на высоко положительное напряжение, выраженное на пике потенциал действия. Это эффективно блокирует Na+ поры и предотвращает дальнейший приток Na+, таким образом предотвращая дальнейшую деполяризацию. Аналогично, когда ячейка достигает минимального (наиболее отрицательного) напряжения во время гиперполяризация, 4-й сегмент реагирует движением наружу, тем самым открывая поры и позволяя Na+ течь в ячейку.[10]
Nav1.9, как известно, играет роль в ноцицепция, будучи связанным с воспалительным, невропатический,[7] и боль, связанная с простудой.[11] Он делает это в первую очередь благодаря своей способности снижать пороговый потенциал нейрона, что позволяет увеличить потенциал действия возбуждение, которое приводит к повышенной возбудимости нейрона и усилению восприятия боли. Из-за этой роли в изменении порогового потенциала Nav1.9 считается пороговым каналом.[12][13] Хотя большинство натриевых каналов заблокированы тетродотоксин, Nav1.9 является устойчивым к тетродотоксинам из-за присутствия серина на внеклеточном линкере, который играет роль в селективности поры для Na+.[7] Это свойство встречается в аналогичных каналах, а именно Nav1.8,[10] и был связан с более медленной кинетикой каналов, чем чувствительные к тетродотоксину натриевые каналы.[14] In Nav1.9, это в основном связано с меньшей скоростью, с которой происходит деактивация канала.[7]
Модели боли на животных
Обе Nav1.8 и Nav1.9 было показано, что они играют роль в рак кости ассоциированная боль с использованием модели рака костей на крысах. В ганглий дорсального корня поясничного отдела 4-5 крыс с раком кости регулирование из Nav1.8 и Nav1.9 мРНК экспрессия, а также увеличение общего количества этих альфа-субъединиц. Эти результаты предполагают, что тетродотоксин -резистентные потенциалзависимые натриевые каналы участвуют в развитии и поддержании боли при раке костей.[15]
Роль Наv1.9 при хронической воспалительной боли в суставах было продемонстрировано на крысах на моделях хронической воспалительной боли в коленях. Выражение Nav1.9 в афферентные нейроны из ганглий дорсального корня было обнаружено, что оно увеличилось через четыре недели после начала воспалительной боли. Эти результаты показали, что эта альфа-субъединица играет некоторую роль в поддержании хронической воспалительной боли.[16]
Клиническое значение
Мутации с усилением функции
В настоящее время известно много мутации с усилением функции в человеке SCN11A ген, который связан с различными болевыми аномалиями. Большинство этих мутаций вызывают эпизодические боли, в основном в суставах конечностей. У некоторых из этих мутантов болевые симптомы проявляются в раннем детстве и несколько уменьшаются с возрастом.[17][18][19] но некоторые из мутантов не имели симптомов до более позднего возраста.[20][21] Многие из этих состояний также сопровождаются желудочно-кишечными расстройствами, такими как запор и диарея.[17][20] Кроме того, одна мутация увеличения функции на SCN11A был связан с врожденной неспособностью испытывать боль.[22]
В качестве лекарственного средства для снятия боли
Роль Наv1.9 при воспалительной и невропатической боли сделало его потенциальной мишенью для снятия боли. Считается, что препарат, нацеленный на Nav1.9 может быть использован для эффективного уменьшения боли, избегая при этом многих побочных эффектов, связанных с другими сильнодействующими препаратами. анальгетики.[7] Актуальные ментол блокирует оба Nav1.8 и Nav1.9 каналов в ганглий дорсального корня. Ментол подавляет потенциалы действия за счет ослабления Na+ активность канала, не влияя на нормальную нервную активность в пораженной области.[23] Nav1.9 также был предложен в качестве цели для лечения оксалиплатин вызванные холодом побочные эффекты боли.[11]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000168356 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034115 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Диб-Хадж С., Блэк Дж. А., Камминз Т. Р., Ваксман С. Г. (май 2002 г.). «NaN / Nav1.9: натриевый канал с уникальными свойствами». Тенденции в неврологии. 25 (5): 253–9. Дои:10.1016 / S0166-2236 (02) 02150-1. PMID 11972962. S2CID 31355847.
- ^ Диб-Хадж С.Д., Тиррелл Л., Ваксман С.Г. (2002). «Структура гена натриевого канала SCN11A: доказательства модели преобразования интрона в экзон и значение для эволюции гена». Молекулярная нейробиология. 26 (2–3): 235–50. Дои:10.1385 / МН: 26: 2-3: 235. PMID 12428758. S2CID 25472814.
- ^ а б c d е Диб-Хадж С.Д., Блэк Дж. А., Ваксман С. Г. (сентябрь 2015 г.). «NaV1.9: натриевой канал, связанный с болью человека». Обзоры природы. Неврология. 16 (9): 511–9. Дои:10.1038 / номер 3977. PMID 26243570. S2CID 21443820.
- ^ Руджиеро Ф., Мистри М., Сейдж Д., Блэк Дж. А., Ваксман С. Г., Крест М., Клерк Н., Дельмас П., Гола М. (апрель 2003 г.). «Избирательная экспрессия стойкого тетродотоксин-устойчивого тока Na + и субъединицы NaV1.9 в сенсорных нейронах кишечника». Журнал неврологии. 23 (7): 2715–25. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-07-02715.2003. PMID 12684457.
- ^ «Энтрез Ген: натриевые каналы, потенциал-зависимые, тип XI, альфа-субъединица».
- ^ а б Каттералл В.А., Перес-Рейес Э., Снатч Т.П., Стриссниг Дж. (Декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и взаимосвязь структура-функция потенциалзависимых кальциевых каналов". Фармакологические обзоры. 57 (4): 411–25. Дои:10.1124 / пр.57.4.5. PMID 16382099. S2CID 10386627.
- ^ а б Лолинье С., Бонне С, Гаудиозо С., Ноэль Дж., Руэль Дж., Амсалем М., Ферье Дж., Родат-Деспуа Л., Бувье V, Айсуни Й, Привал Л., Шапуи Е, Падилья Ф, Эшалье А, Дельмас П., Буссероль Дж. ( Май 2015 г.). «Канал Nav1.9 является ключевым фактором, определяющим ощущение боли при холода и аллодинии холода». Отчеты по ячейкам. 11 (7): 1067–78. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.04.027. PMID 25959819.
- ^ Бейкер, доктор медицины, Чандра С.Ю., Дин И, Ваксман С.Г., Вуд Дж. Н. (апрель 2003 г.). «GTP-индуцированный устойчивый к тетродотоксину Na + ток регулирует возбудимость сенсорных нейронов малого диаметра у мышей и крыс». Журнал физиологии. 548 (Pt 2): 373–82. Дои:10.1111 / j.1469-7793.2003.00373.x. ЧВК 2342858. PMID 12651922.
- ^ Герцог Р.И., Камминз Т.Р., Ваксман С.Г. (сентябрь 2001 г.). «Постоянный ТТХ-резистентный ток Na + влияет на потенциал покоя и реакцию на деполяризацию в моделируемых спинных сенсорных нейронах». Журнал нейрофизиологии. 86 (3): 1351–64. Дои:10.1152 / ян.2001.86.3.1351. PMID 11535682.
- ^ Ёсида С. (июнь 1994 г.). «Натриевые каналы, устойчивые к тетродотоксинам». Клеточная и молекулярная нейробиология. 14 (3): 227–44. Дои:10.1007 / bf02088322. PMID 7712513. S2CID 23386341.
- ^ Цю Ф, Цзян И, Чжан Х, Лю И, Ми В. (март 2012 г.). «Повышенная экспрессия устойчивых к тетродотоксину натриевых каналов Nav1.8 и Nav1.9 в ганглиях задних корешков в модели боли при раке костей на крысах». Письма о неврологии. 512 (2): 61–6. Дои:10.1016 / j.neulet.2012.01.069. PMID 22342308. S2CID 23296316.
- ^ Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, Reeve AJ, Chessell IP, McQueen DS (июль 2008 г.). «Изменения в экспрессии NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 в отдельной популяции ганглиев дорсальных корешков, иннервирующих коленный сустав крысы, на модели хронической воспалительной боли в суставах». Европейский журнал боли. 12 (5): 564–72. Дои:10.1016 / j.ejpain.2007.09.001. PMID 17950013. S2CID 24952010.
- ^ а б Хан Ч., Ян Й., Те Морше Р. Х., Дрент Дж. П., Политей Дж. М., Ваксман С. Г., Диб-Хадж С. Д. (март 2017 г.). «Семейная мутация усиления функции Nav1.9 при болезненной каннелопатии». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 88 (3): 233–240. Дои:10.1136 / jnnp-2016-313804. PMID 27503742. S2CID 23143509.
- ^ Чжан XY, Вэнь Дж, Ян В., Ван С, Гао Л., Чжэн Л.Х., Ван Т., Ран К., Ли И, Ли Х, Сюй М, Ло Дж, Фэн С., Ма Х, Ма Х, Чай З, Чжоу З. , Яо Дж, Чжан Х, Лю Джи (ноябрь 2013 г.). «Мутации, связанные с усилением функции в SCN11A, вызывают семейную эпизодическую боль». Американский журнал генетики человека. 93 (5): 957–66. Дои:10.1016 / j.ajhg.2013.09.016. ЧВК 3824123. PMID 24207120.
- ^ Leipold E, Hanson-Kahn A, Frick M, Gong P, Bernstein JA, Voigt M, Katona I, Oliver Goral R, Altmüller J, Nürnberg P, Weis J, Hübner CA, Heinemann SH, Kurth I (декабрь 2015 г.). «Обострение холода у людей, вызванное гиперактивным мутантом канала NaV1.9». Nature Communications. 6: 10049. Дои:10.1038 / ncomms10049. ЧВК 4686659. PMID 26645915.
- ^ а б Хуанг Дж., Хан С., Estacion M, Васильев Д., Hoeijmakers JG, Герритс М.М., Тиррелл Л., Лаурия Дж., Фабер К.Г., Диб-Хадж С.Д., Меркис И.С., Ваксман С.Г. (июнь 2014 г.). «Мутации с усилением функции натриевого канала Na (v) 1,9 при болезненной невропатии». Мозг. 137 (Pt 6): 1627–42. Дои:10.1093 / мозг / awu079. PMID 24776970.
- ^ Хан Ч., Ян И, де Гриф Б.Т., Хоймейкерс Дж. Г., Герритс М. М., Верхамме С., Ку Дж., Лаурия Дж., Меркис И. С., Фабер К. Г., Диб-Хадж С. Д., Ваксман С. Г. (июнь 2015 г.). «Линкер S4-S5 домена II в Nav1.9: бессмысленная мутация усиливает активацию, ухудшает быструю инактивацию и вызывает болезненную невропатию у человека». Нейромолекулярная медицина. 17 (2): 158–69. Дои:10.1007 / s12017-015-8347-9. PMID 25791876. S2CID 2018253.
- ^ Лейпольд Э., Либманн Л., Коренке Г.К., Генрих Т., Гиссельманн С., Баетс Дж., Эббингаус М., Горал Р.О., Стёдберг Т., Хеннингс Дж.К., Бергманн М., Альтмюллер Дж., Тиле Х., Ветцель А., Нюрнберг П., Тиммерман В., Де Йонге П, Блюм Р., Шайбле Х.Г., Вейс Дж., Хайнеманн С.Х., Хюбнер Калифорния, Курт I (ноябрь 2013 г.). «Мутация de novo, связанная с усилением функции в SCN11A, вызывает потерю восприятия боли». Природа Генетика. 45 (11): 1399–404. Дои:10.1038 / ng.2767. PMID 24036948. S2CID 6166683.
- ^ Gaudioso C, Hao J, Martin-Eauclaire MF, Gabriac M, Delmas P (февраль 2012 г.). «Обезболивание с ментолом за счет кумулятивной инактивации потенциалзависимых натриевых каналов». Боль. 153 (2): 473–84. Дои:10.1016 / j.pain.2011.11.014. PMID 22172548. S2CID 3297690.
дальнейшее чтение
- Дельмас П., Косте Б. (февраль 2003 г.). «Na + канал Nav1.9: в поисках стробирующего механизма». Тенденции в неврологии. 26 (2): 55–7. Дои:10.1016 / S0166-2236 (02) 00030-9. PMID 12536125. S2CID 38725042.
- Блюм Р., Кафиц К.В., Коннерт А. (октябрь 2002 г.). «Вызванная нейротрофином деполяризация требует натриевого канала Na (V) 1.9». Природа. 419 (6908): 687–93. Дои:10.1038 / природа01085. PMID 12384689. S2CID 1644904.
- Раймонд С.К., Касл Дж., Гарретт-Энгеле П., Armor CD, Кан З., Циноремас Н., Джонсон Дж. М. (октябрь 2004 г.). «Экспрессия альтернативно сплайсированных генов альфа-субъединиц натриевых каналов. Уникальные паттерны сплайсинга наблюдаются в ганглиях задних корешков». Журнал биологической химии. 279 (44): 46234–41. Дои:10.1074 / jbc.M406387200. PMID 15302875.
- Диб-Хадж С.Д., Тиррелл Л., Эскейг А., Вуд П.М., Мейслер М.Х., Ваксман С.Г. (август 1999 г.). «Кодирующая последовательность, геномная организация и консервативная хромосомная локализация мышиного гена Scn11a, кодирующего натриевой канал NaN». Геномика. 59 (3): 309–18. Дои:10.1006 / geno.1999.5890. PMID 10444332.
- Диб-Хадж С.Д., Тиррелл Л., Камминз Т.Р., Блэк Д.А., Вуд П.М., Ваксман С.Г. (ноябрь 1999 г.). «Два устойчивых к тетродотоксину натриевых канала в нейронах ганглия задних корешков человека». Письма FEBS. 462 (1–2): 117–20. Дои:10.1016 / S0014-5793 (99) 01519-7. PMID 10580103. S2CID 2854017.
- Jeong SY, Goto J, Hashida H, Suzuki T, Ogata K, Masuda N, Hirai M, Isahara K, Uchiyama Y, Kanazawa I (январь 2000 г.). «Идентификация нового гена человеческой альфа-субъединицы потенциалзависимого натриевого канала, SCN12A». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 267 (1): 262–70. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1916. PMID 10623608.
- Голдин А.Л., Барчи Р.Л., Колдуэлл Дж. Х., Хофманн Ф., Хоу Дж. Р., Хантер Дж. К., Каллен Р. Г., Мандель Г., Мейслер М. Х., Неттер Ю. Б., Нода М., Тамкун М. М., Ваксман С. Г., Вуд Дж. Н., Каттералл, Вашингтон (ноябрь 2000 г.). «Номенклатура потенциалозависимых натриевых каналов». Нейрон. 28 (2): 365–8. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 00116-1. PMID 11144347. S2CID 14687170.
- Каттералл, В. А., Голдин А. Л., Ваксман С. Г. (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией потенциалзависимых натриевых каналов". Фармакологические обзоры. 57 (4): 397–409. Дои:10.1124 / пр.57.4.4. PMID 16382098. S2CID 7332624.
внешняя ссылка
- SCN11A + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.