P110δ - Википедия - P110δ
Дельта-изоформа каталитической субъединицы фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы также известный как фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) дельта-изоформа или p110δ является фермент что у людей кодируется PIK3CD ген.[5][6][7]
p110δ регулирует иммунную функцию. В отличие от других PI3K класса IA p110α и p110β, p110δ в основном выражается в лейкоциты (белые кровяные клетки). Генетическая и фармакологическая инактивация p110δ показала, что этот фермент важен для функции Т-клетки, В клетка, тучные клетки и нейтрофилы. Следовательно, p110δ является многообещающей мишенью для лекарств, направленных на предотвращение или лечение воспаления, аутоиммунитета и отторжения трансплантата.[8]
Фосфоинозитид-3-киназы (PI3Ks) фосфорилат 3-первичное ОН-положение инозитольного кольца липидов инозита. PI3K класса I демонстрируют широкий фосфоинозитид липид субстратная специфичность и включает p110α, p110β и p110γ. p110α и p110β взаимодействуют с SH2 /SH3 -домен-содержащие адаптерные белки p85 и с GTP-связанными Рас.[7]
Биохимия
Как и другие PI3K класса IA, p110δ является каталитической субъединицей, активность и субклеточная локализация которой контролируются ассоциированной p85α, p55α, p50α или p85β регуляторная субъединица. Считается, что регуляторная субъединица p55γ не экспрессируется на значительном уровне в иммунных клетках. Нет доказательств избирательной ассоциации между p110α, p110β или p110δ для какой-либо конкретной регуляторной субъединицы. Регуляторные субъединицы класса IA (вместе именуемые здесь p85) связываются с белками, которые были фосфорилированы на тирозины. Тирозинкиназы часто действуют рядом с плазматической мембраной и, следовательно, контролируют рекрутирование p110δ на плазматическую мембрану, где находится его субстрат PtdIns (4,5) P2. Преобразование PtdIns (4,5) P2 к PtdIns (3,4,5) P3 запускает каскады передачи сигналов, управляемые ПКБ (также известный как Акт ), Tec киназы семейства и другие белки, содержащие домены PH. В иммунных клетках антиген рецепторы, цитокин рецепторы, костимулирующие и вспомогательные рецепторы стимулируют активность тирозинкиназы и, следовательно, все они обладают потенциалом инициировать передачу сигналов PI3K.[9][10]
Функции
По причинам, которые не совсем понятны, в ряде иммунных клеток, по-видимому, активируется p110δ, а не p110α и p110β. Ниже приводится краткое описание роли p110δ в выбранных субпопуляциях лейкоцитов.
Т-клетки
В Т-клетки, рецептор антигена (TCR) и костимулирующие рецепторы (CD28 и ICOS ) считаются основными рецепторами, ответственными за набор и активацию p110δ. Генетическая инактивация p110δ у мышей вызывает Т-клетки быть менее чувствительными к антигену, что определяется их пониженной способностью к пролиферации и секреции интерлейкин 2. Т-клеточная делеция p110δ выявила его роль в ответах антител.[11]Частично это может быть результатом неполной сборки других сигнальных белков в иммунной системе. синапс. TCR не может стимулировать фосфорилирование Акт при отсутствии активности p110δ.[12]
В-клетки
p110δ - регулятор В клетка распространение и функция. p110δ-дефицитные мыши имеют дефицит антитело ответы. Им также не хватает субпопуляций B-клеток: B1-клеток (обнаруженных в полостях тела, таких как брюшина ) и В-клетки маргинальной зоны, обнаруженные на периферии фолликулов селезенки).[12][13]
Тучные клетки
p110δ элементы управления тучная клетка выпуск гранул, отвечающих за аллергический реакции. Таким образом, ингибирование p110δ снижает аллергические реакции.[14]
Нейтрофилов
В сочетании с p110γ, p110δ контролирует высвобождение активные формы кислорода в нейтрофилы.[15]
Дендритные клетки
p110δ элементы управления липополисахарид индуцированные Toll-подобным рецептором-4 врожденные иммунные ответы у дендритные клетки и мыши, несущие неактивный p110δ, восприимчивы к опосредованному липополисахаридом эндотоксиновому шоку.[16]
Синдром активированного дельта PI3K
Унаследованные мутации в гене PIK3CD, которые увеличивают каталитическую активность p110δ, вызывают синдром первичного иммунодефицита, называемый APDS или же ПАСЛИ.[нужна цитата ]
Фармакология
Фармацевтическая компания США ICOS продуцировал селективный ингибитор p110δ, названный IC87114.[17] Этот ингибитор избирательно нарушает функции В-клеток, тучных клеток и нейтрофилов и, следовательно, является потенциальным иммуномодулятором.[18]
Ингибитор p110δ Idelalisib был разработан Gilead Sciences.[19] Иделалисиб в сочетании с ритуксимаб показали благоприятную выживаемость без прогрессирования заболевания в клинических испытаниях фазы III для хронический лимфолейкоз (CLL) по сравнению с пациентами, которые получали ритуксимаб и плацебо.[20]
В июле 2014 г. Idelalisib был одобрен FDA как лечение пациентов с ХЛЛ.[21]
В сентябре 2017 г. копанлисиб, ингибирующий преимущественно p110α и p110δ, получил одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с рецидивом фолликулярная лимфома (FL), которые ранее получали как минимум две системные терапии.[22]
В сентябре 2018 г. Дувелисиб был одобрен FDA как лечение рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ и рецидивирующего фолликулярная лимфома (FL) пациенты, которые ранее получали как минимум два курса лечения.[23]
Исследование 2015 года показало, что ингибиторы p110δ обладают побочным эффектом усиления иммунного ответа мыши против нескольких видов рака, включая как твердый, так и гематологический типы. Время выживания мышей с раком молочной железы увеличилось почти вдвое и значительно меньше распространилось, с гораздо меньшим количеством опухолей. Послеоперационная выживаемость также улучшилась. Иммунная система субъектов может также развить эффективную реакцию памяти, увеличивая защиту.[24] Инактивация p110δ в регуляторных Т-клетках высвобождает CD8+ цитотоксические Т-клетки.[25]
Взаимодействия
PIK3CD взаимодействует с ПИК3Р1,[5] и ПИК3Р2.[5]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000171608 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039936 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c Vanhaesebroeck B, Welham MJ, Kotani K, Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ и др. (Апрель 1997 г.). «P110delta, новая фосфоинозитид-3-киназа в лейкоцитах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (9): 4330–5. Дои:10.1073 / пнас.94.9.4330. ЧВК 20722. PMID 9113989.
- ^ Секи Н., Нимура Ю., Охира М., Сайто Т., Ичимия С., Номура Н. и др. (Октябрь 1997 г.). «Идентификация и определение хромосом человеческого гена, кодирующего новую фосфатидилинозитол-3 киназу». ДНК исследования. 4 (5): 355–8. Дои:10.1093 / днарес / 4.5.355. PMID 9455486.
- ^ а б «Ген Entrez: фосфоинозитид-3-киназа PIK3CD, каталитический, дельта-полипептид».
- ^ Харрис SJ, Фостер JG, Ward SG (ноябрь 2009 г.). «Изоформы PI3K как мишени для лекарств при воспалительных заболеваниях: уроки фармакологической и генетической стратегии». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 10 (11): 1151–62. PMID 19876783.
- ^ Okkenhaug K, Vanhaesebroeck B (апрель 2003 г.). «PI3K в развитии, дифференцировке и активации лимфоцитов». Обзоры природы. Иммунология. 3 (4): 317–30. Дои:10.1038 / nri1056. PMID 12669022.
- ^ Дин Дж. А., Фруман Д. А. (2004). «Фосфоинозитид-3-киназа: различные роли в активации иммунных клеток». Ежегодный обзор иммунологии. 22: 563–98. Дои:10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104721. PMID 15032589.
- ^ Рольф Дж., Белл С.Е., Ковесди Д., Янас М.Л., Сонд Д.Р., Уэбб Л.М. и др. (Октябрь 2010 г.). «Активность фосфоинозитид-3-киназы в Т-клетках регулирует величину реакции зародышевого центра». Журнал иммунологии. 185 (7): 4042–52. Дои:10.4049 / jimmunol.1001730. PMID 20826752.
- ^ а б Оккенхауг К., Билансио А., Фарджот Дж., Приддл Х., Санчо С., Пескетт Э. и др. (Август 2002 г.). «Нарушение передачи сигналов рецептора антигена B и T у мышей с мутантной p110delta PI 3-kinase». Наука. 297 (5583): 1031–4. Дои:10.1126 / science.1073560. PMID 12130661.
- ^ Клейтон Э., Барди Дж., Белл С.Е., Чантри Д., Даунс С.П., Грей А. и др. (Сентябрь 2002 г.). «Решающая роль субъединицы p110delta фосфатидилинозитол-3-киназы в развитии и активации В-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 196 (6): 753–63. Дои:10.1084 / jem.20020805. ЧВК 2194055. PMID 12235209.
- ^ Али К., Билансио А., Томас М., Пирс В., Гилфиллан А.М., Ткачик С. и др. (Октябрь 2004 г.). «Важная роль p110delta фосфоинозитид 3-киназы в аллергическом ответе». Природа. 431 (7011): 1007–11. Дои:10.1038 / природа02991. PMID 15496927.
- ^ Кондлифф А.М., Дэвидсон К., Андерсон К.Э., Эллсон С.Д., Краббе Т., Оккенхауг К. и др. (Август 2005 г.). «Последовательная активация PI3K класса IB и IA важна для праймированного респираторного взрыва нейтрофилов человека, но не нейтрофилов мыши». Кровь. 106 (4): 1432–40. Дои:10.1182 / кровь-2005-03-0944. PMID 15878979.
- ^ Аксой Э., Табуби С., Торрес Д., Дельбаув С., Хачани А., Уайтхед М.А. и др. (Ноябрь 2012 г.). «Изоформа p110δ киназы PI (3) K контролирует субклеточную компартментализацию передачи сигналов TLR4 и защищает от эндотоксического шока». Иммунология природы. 13 (11): 1045–1054. Дои:10.1038 / ni.2426. ЧВК 4018573. PMID 23023391.
- ^ Садху К., Масиновски Б., Дик К., Соуэлл К.Г., Стонтон Д.Е. (март 2003 г.). «Существенная роль дельта фосфоинозитид-3-киназы в направленном движении нейтрофилов». Журнал иммунологии. 170 (5): 2647–54. Дои:10.4049 / jimmunol.170.5.2647. PMID 12594293.
- ^ Ли К.С., Ли Х.К., Хейфлик Дж.С., Ли Ю.С., Пури К.Д. (март 2006 г.). «Ингибирование фосфоинозитид 3-киназы дельта ослабляет аллергическое воспаление дыхательных путей и гиперчувствительность на модели мышиной астмы». Журнал FASEB. 20 (3): 455–65. Дои:10.1096 / fj.05-5045com. PMID 16507763.
- ^ Медоуз С.А., Вега Ф., Кашишиан А., Джонсон Д., Дил В., Миллер Л.Л., Юнес А., Ланнутти Б.Дж. (февраль 2012 г.). «Ингибитор PI3Kδ, GS-1101 (CAL-101), ослабляет сигнальный путь, индуцирует апоптоз и преодолевает сигналы из микросреды в клеточных моделях лимфомы Ходжкина». Кровь. 119 (8): 1897–900. Дои:10.1182 / blood-2011-10-386763. PMID 22210877.
- ^ Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P и др. (Март 2014 г.). «Иделалисиб и ритуксимаб при рецидиве хронического лимфолейкоза». Медицинский журнал Новой Англии. 370 (11): 997–1007. Дои:10.1056 / NEJMoa1315226. ЧВК 4161365. PMID 24450857.
- ^ FDA одобрило Zydelig для лечения трех типов рака крови
- ^ «FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивом фолликулярной лимфомы». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 14 сентября 2017 года.
- ^ «Полная информация о назначении: КОПИКТРА (дувелисиб)» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 23 октября 2018.
- ^ «Было обнаружено, что лекарство от лейкемии стимулирует иммунитет против многих типов рака | KurzweilAI». www.kurzweilai.net. 17 июня 2014 г.. Получено 2016-01-01.
- ^ Али К., Сунд Д.Р., Пинейро Р., Хагеманн Т., Пирс В., Лим Е.Л. и др. (Июнь 2014 г.). «Инактивация PI (3) K p110δ нарушает регулируемую Т-клетками иммунную толерантность к раку». Природа. 510 (7505): 407–411. Дои:10.1038 / природа13444. ЧВК 4501086. PMID 24919154.
дальнейшее чтение
- Ли К., Лю К.Х., Томкович Б., Йи Ю., Фридман Б.Д., Коллман Р.Г. (ноябрь 2003 г.). «Активация макрофагов через CCR5- и CXCR4-опосредованные сигнальные пути, вызванные gp120». Журнал биологии лейкоцитов. 74 (5): 676–82. Дои:10.1189 / jlb.0503206. PMID 12960231.
- Роммель С., Кэмпс М., Джи Х. (март 2007 г.). «Дельта PI3K и гамма PI3K: соучастники преступления в воспалении при ревматоидном артрите и за его пределами?». Обзоры природы. Иммунология. 7 (3): 191–201. Дои:10.1038 / nri2036. PMID 17290298.
- Милани Д., Маццони М., Боргатти П., Заули Г., Кэнтли Л., Капитани С. (сентябрь 1996 г.). «Белок Tat внеклеточного вируса иммунодефицита человека типа 1 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу в нейрональных клетках PC12». Журнал биологической химии. 271 (38): 22961–4. Дои:10.1074 / jbc.271.38.22961. PMID 8798481.
- Hillier LD, Lennon G, Becker M, Bonaldo MF, Chiapelli B, Chissoe S, Dietrich N, DuBuque T, Favello A, Gish W, Hawkins M, Hultman M, Kucaba T, Lacy M, Le M, Le N, Mardis E , Мур Б., Моррис М., Парсонс Дж., Прейндж С., Рифкин Л., Рольфинг Т., Шелленберг К., Бенто Соарес М., Тан Ф, Тьерри-Мег Дж., Треваскис Е., Андервуд К., Уолдман П., Уотерстон Р., Уилсон Р., Марра М (сентябрь 1996 г.). «Создание и анализ 280 000 тегов последовательности, экспрессируемых человеком». Геномные исследования. 6 (9): 807–28. Дои:10.1101 / гр.6.9.807. PMID 8889549.
- Чантри Д., Войтек А., Кашишян А., Хольцман Д. А., Вуд С., Грей П. У., Купер Дж. А., Хокстра М. Ф. (август 1997 г.). «p110delta, новая каталитическая субъединица фосфатидилинозитол-3-киназы, которая ассоциируется с p85 и экспрессируется преимущественно в лейкоцитах». Журнал биологической химии. 272 (31): 19236–41. Дои:10.1074 / jbc.272.31.19236. PMID 9235916.
- Mazerolles F, Barbat C, Fischer A (сентябрь 1997 г.). «Подавление LFA-1-опосредованной адгезии Т-клеток, индуцированной гликопротеином оболочки ВИЧ gp160, требует активности фосфатидилинозитол-3-киназы». Европейский журнал иммунологии. 27 (9): 2457–65. Дои:10.1002 / eji.1830270946. PMID 9341793.
- Боргатти П., Заули Г., Коламусси М.Л., Гибеллини Д., Превиати М., Кэнтли Л.Л., Капитани С. (ноябрь 1997 г.). «Внеклеточный белок Tat ВИЧ-1 активирует фосфатидилинозитол-3- и Akt / PKB-киназы в CD4 + T-лимфобластоидных клетках Jurkat». Европейский журнал иммунологии. 27 (11): 2805–11. Дои:10.1002 / eji.1830271110. PMID 9394803.
- Боргатти П., Заули Г., Кэнтли Л.К., Капитани С. (январь 1998 г.). «Внеклеточный белок Tat ВИЧ-1 индуцирует быструю и селективную активацию протеинкиназы C (PKC) -альфа, а также изоформ -эпсилон и -зета в клетках PC12». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 242 (2): 332–7. Дои:10.1006 / bbrc.1997.7877. PMID 9446795.
- Милани Д., Маццони М., Заули Дж., Мишати С., Гибеллини Д., Джакка М., Капитани С. (июль 1998 г.). «ВИЧ-1 Tat индуцирует фосфорилирование тирозина p125FAK и его ассоциацию с фосфоинозитид-3-киназой в клетках PC12». СПИД. 12 (11): 1275–84. Дои:10.1097/00002030-199811000-00008. PMID 9708406.
- Jauliac S, Mazerolles F, Jabado N, Pallier A, Bernard F, Peake J, Fischer A, Hivroz C (октябрь 1998 г.). «Лиганды CD4 ингибируют ассоциацию фосфолипазы Cgamma1 с фосфоинозитид-3-киназой в Т-клетках: регуляция этой ассоциации с помощью активности фосфоинозитид-3-киназы». Европейский журнал иммунологии. 28 (10): 3183–91. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199810) 28:10 <3183 :: AID-IMMU3183> 3.0.CO; 2-A. PMID 9808187.
- Ванхаэсбрук Б., Хигаши К., Рэйвен С., Велхэм М., Андерсон С., Бреннан П., Уорд С. Г., Уотерфилд, доктор медицины (март 1999 г.). «Аутофосфорилирование p110delta фосфоинозитид 3-киназы: новая парадигма регуляции липид киназ in vitro и in vivo». Журнал EMBO. 18 (5): 1292–302. Дои:10.1093 / emboj / 18.5.1292. ЧВК 1171219. PMID 10064595.
- Пак И. В., Ван Дж. Ф., Групман Дж. Э. (январь 2001 г.). «ВИЧ-1 Tat способствует секреции хемоаттрактантного белка-1 моноцитами с последующей трансмиграцией моноцитов». Кровь. 97 (2): 352–8. Дои:10.1182 / blood.V97.2.352. PMID 11154208.
- Заули Г., Милани Д., Мирандола П., Маццони М., Секкиеро П., Миша С., Капитани С. (февраль 2001 г.). «Белок Tat ВИЧ-1 подавляет экспрессию фактора транскрипции CREB в нейрональных клетках PC12 посредством пути фосфатидилинозитол-3-киназы / AKT / циклической нуклеозидфосфодиэстеразы». Журнал FASEB. 15 (2): 483–91. Дои:10.1096 / fj.00-0354com. PMID 11156964.
- Deregibus MC, Cantaluppi V, Doublier S, Brizzi MF, Deambrosis I, Albini A, Camussi G (июль 2002 г.). «Белок ВИЧ-1-Tat активирует фосфатидилинозитол-3-киназу / AKT-зависимые пути выживания в клетках саркомы Капоши». Журнал биологической химии. 277 (28): 25195–202. Дои:10.1074 / jbc.M200921200. PMID 11994280.
- Кук Дж. А., Август А., Хендерсон А. Дж. (Июль 2002 г.). «Привлечение фосфатидилинозитол-3-киназы к CD28 ингибирует транскрипцию ВИЧ по Tat-зависимому механизму». Журнал иммунологии. 169 (1): 254–60. Дои:10.4049 / jimmunol.169.1.254. PMID 12077252.
- Франсуа Ф., Клотман М.Э. (февраль 2003 г.). «Фосфатидилинозитол-3-киназа регулирует репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1 после проникновения вируса в первичные CD4 + Т-лимфоциты и макрофаги». Журнал вирусологии. 77 (4): 2539–49. Дои:10.1128 / JVI.77.4.2539-2549.2003. ЧВК 141101. PMID 12551992.
